Вся одиночная игра протекает в тесном сотрудничестве двух главных персонажей, где игрок берет на себя роль Кейна, в то время как Линчем управляет искусственный интеллект. В Kane & Lynch также есть возможность кооператива, при котором обоими героями управляют игроки. Совместная игра на персональном компьютере осуществляется только при наличии хотя бы одного контроллера Xbox 360. Главной идеей разработчиков является перенести характеры героев на их поведение в игре. Кейн — холодный и расчетливый наёмный убийца, а Линч — очень нервный человек, страдающий приступами неконтролируемой агрессии, но без прошлого в организованной преступности. На протяжении всей игры, Кейн и Линч не перестают материться и спорить между собой.
На экране большую часть времени нет никаких индикаторов, пока игрок не проверяет задание, или у него не кончаются патроны. Состояние здоровья главного героя можно определить только по красному оттенку и наклону экрана. Чтобы восстановить здоровье, достаточно несколько секунд избегать повреждений. Если игрока тяжело ранили, напарник должен за короткое время сделать первому инъекцию адреналина. Частое применение приводит к передозировке и смерти главного героя. Компьютерным напарникам инъекции можно вводить постоянно.
Также в игре практически отсутствует потребность в поиске патронов. Боезапас можно пополнять у напарников или мертвых противников. Друзья главного героя могут дать ему патроны любого калибра, но в ограниченном количестве.
На протяжении всего сюжета, игрок нигде не участвует один. На каждом уровне присутствуют и Кейн, и Линч, иногда встречаются и другие дружественные персонажи. Для управления напарниками есть три команды — атаковать, следовать за игроком и двигаться в определенную точку.
Главный герой не способен прыгать, но может забираться на невысокие предметы. В игре присутствует возможность спускаться с большой высоты на веревке. Одним из главных элементов боя является способность протагониста укрываться за разными предметами и вести из-за них прицельный огонь или стрелять вслепую.
Уровни в Kane & Lynch достаточно линейны, иногда есть возможность тактического подхода — атаковать противника в лоб, обойти с фланга и так далее. За всю игру есть только два случая, где можно и нужно действовать тихо. Для этого Кейн носит в руке особый нож (чем-то напоминает Assassin's Creed). Игрок не может оказать влияния на сюжет до предпоследнего уровня, где от его действий зависит концовка игры.

После провалившегося задания в Венесуэле, Кейн, считая, что все члены «Семёрки» мертвы, уезжает в США с деньгами организации. В Америке его арестовывают и приговаривают к смертной казни.
Во время перевозки Кейна в камеру смертников, он оказывается в одном броневике с Линчем. На пути к месту проведения казни, люди «Семерки» устраивают аварию, перевернув броневик. Они увозят Кейна и Линча в какое-то здание, где Маркуса поджидает «Семёрка». Наёмники считают, что Адам их предал, и требуют, чтобы он вернул им деньги. «Семёрка» держит семью Кейна в заложниках, чтобы контролировать его. К нему приставляют Линча, который должен периодически связываться с «Семёркой» и докладывать обо всех действиях Кейна. Маркус говорит, что деньги находятся в банке. Он связывается со знакомым медвежатником.
Втроём они пробираются к банку. В хранилище Кейн обнаруживает только один чемодан с деньгами. Грабители покидают банк на микроавтобусе, преследуемые полицейскими. Видя, что от погони не уйти, водитель микроавтобуса врывается на станцию метро. В результате аварии, водитель и взломщик гибнут. Кейн и Линч с боем пробиваются на платформу и садятся в поезд.
Маркус говорит, что знает человека, который украл второй чемодан. Они отправляются в Токио, где находят Йоко Ретомото. Взяв её в заложники, Кейн связывается с отцом Йоко. Он назначает встречу в парке, на которой Ретомото должен отдать чемодан. Оставив Йоко с Линчем, Маркус отправляется в назначенное место. Сам Ретомото там не появляется. На месте встречи Кейн находит телефон, по которому связывается с отцом Йоко. Во время их переговоров, она вырывается и пытается убежать, но Линч убивает её. Кейн и Линч, отстреливаясь от мафии и полиции, покидают парк.
После всего происшедшего «Семёрка» решает убить Кейна и Линча. Их вывозят на какую-то стройплощадку. Маркуса заставляют копать себе могилу. Когда он заканчивает свою работу, Братья и Карлос уходят, оставляя Немого и одного из охранников, чтобы они завершили это дело. Охранник приводит родных Кейна. Немой убивает его жену. В этот момент Линч бросается на охранника. Маркус забивает лопатой замешкавшегося Немого. Дженни покидает стройплощадку на одной из машин наёмников.
Похоронив жену, Кейн решает найти и уничтожить «Семёрку». Для этого ему необходимо набрать группу людей, которые могут помочь в этом деле. Вместе с Линчем они врываются на самосвале в тюрьму, где находятся люди, попавшие туда по вине «Семёрки»: Шелли, Тапа и Рифик. Кейн освобождает их и берёт с собой, пообещав заплатить им. Маркус решает, что нужно убить Ретомото, так как последний, скорее всего, разыскивает Дженни, чтобы отомстить за Йоко. Группа Кейна наносит удар по его штаб-квартире. Маркус забирает свой чемодан, после чего группа пытается незаметно покинуть небоскрёб, но ввязывается в перестрелку с полицией. Под огнем Кейн ведет их к автобусной станции, где всех пятерых подбирает микроавтобус.
«Семёрка» находится в Гаване, где помогает повстанцам устроить государственный переворот. Группа Кейна отправляется туда же и принимает сторону лоялистов. Пробившись к капитолию, они обнаруживают, что «Семёрка» скрылась, оставив в здании лишь Карлоса. Линч предлагает убить его, но после недолгих переговоров, Маркус берет Карлоса с собой. Тапа, не найдя обещанных денег и «Семёрки», отказывается дальше помогать Кейну и уходит. Карлос сообщает, что наёмники ушли в джунгли. Он ведёт группу к лагерю «Семёрки». По дороге они встречают людей, которые должны помочь Кейну. Их задача состоит в том, чтобы уничтожить наёмников в деревне, недалеко от аэродрома «Семёрки». Группа Кейна достигает лагеря наёмников. Карлос предлагает взорвать главные ворота с помощью мины, и сам пытается её заложить, но попадает в плен, однако сообщники считают, что он переметнулся на сторону врага.
В лагере Кейн узнаёт, что «Семёрка» захватила его дочь. Он пробивается через наёмников и находит Дженни. Неподалеку лежит мертвый Карлос. Когда Кейн подходит к дочери, он и его группа оказываются окружены наёмниками. Братья хотят убить его, но Линч замечает, что рядом с Карлосом лежит мина, которой группа хотела взорвать ворота. Кейн стреляет в неё. Взрывом убивает старшего из братьев, младший сбегает вместе с Дженни, остальные наёмники оказываются ошеломлены. Пользуясь этим, группа Кейна выбирается из засады. К лагерю на джипе подъезжает один из людей, которые ведут бой в деревне, и сообщает, что там весьма тяжёлая ситуация. Шелли и Рифик отправляются туда. Кейн и Линч на джипе преследуют младшего брата, который едет на аэродром. Маркус выводит из строя самолет, на котором его враг пытался улететь и убивает последнего члена «Семерки». Забрав Дженни, он слышит по рации, что Шелли и Рифик окружены и зовут его на помощь.
Дальнейшее развитие сюжета зависит от выбора игрока: убежать или попытаться помочь группе Кейна. В первом случае Адам и Дженни забираются в вертолёт и улетают, Линч не хочет следовать за ними и остаётся. Дженни убеждается в том, что её отец — «Паршивый предатель». Игра заканчивается.
Во втором случае Кейн, Дженни и Линч идут в деревню. Шелли и Рифик окружены в горящей церкви. Когда Кейн добирается до них, в живых остаётся только Шелли. Вместе они пробиваются к причалу, где один из повстанцев ранит Дженни. Шелли уплывает на одном из катеров. Кейн несёт тяжело раненную Дженни (впрочем, согласно сюжету сиквела, всё же выжившую) на руках. Игра заканчивается.

С момента первой части прошло несколько лет. Линч переехал в Китай, в Шанхай, остепенился, живёт с девушкой по имени Сю, подрабатывает на одного из местных бандитов, и вполне доволен жизнью. Кейн остался в США, работать наёмником. Но дела идут неважно, и дочь Дженни до сих пор в обиде на отца. Кейн мечтает получить денег за какое-нибудь хорошее дело и, наконец, завязать с преступностью. И попадается такой шанс - босс Линча, Глейзер, ищет людей, которые могли бы провернуть сделку с перевозкой партии оружия в Африку. Линч связывается с Кейном и предлагает тому сделку. Кейн согласен.
По приезду в Шанхай Линч встречает Кейна. Вместе они заходят к знакомому Линча, поговорить. В итоге всё оборачивается перестрелкой и погоней по улочкам Шанхая. Когда они наконец добираются до мужчины, Кейн стреляет и случайно убивает девушку этого мужчины. Сам мужчина, увидев смерть девушки, хватает нож и перерезает себе горло. Кейн шокирован, Линч думает что бы сказать Глейзеру об этом инциденте.
Кейн и Линч встречаются с Глейзером и отправляются на совершение сделки. На территории банды Сина (бандита, у которого с головой не в порядке) на них совершается нападение. Кейн, Линч, Глейзер и водитель вынуждены убегать. После побега Глейзер приказывает героям выяснить, за что Син в обиде на Глейзера.
Главные герои вместе с людьми Глейзера направляются к Сину, на фабрику. Один из людей, Томми, погибает. Когда наконец они добираются до Сина и начинают его допрашивать, то выясняют весьма неожиданную вещь: убитая Кейном девушка - дочь Шанси (в переводе - Большой Босс). Шанси хочет отомстить. Завязывается перестрелка, в которой Кейн и Линч вынуждены противостоять тем, кто ещё пять минут назад были друзьями. После этого оба стараются сбежать от полиции. Линч сообщает Кейну, что Син совсем недавно поднялся, и теперь работает на Шанси. Так же выясняется что Шанси - продажный чиновник, один из самых опасных типов Китая. Герои решают временно залечь на дно, чтобы шумиха поутихла и они смогли бы провернуть сделку.
Линч считает, что ему и его любимой пора валить из Китая, и договаривается с Сю о встрече в ресторане. Она не приходит, зато нападает спецназ. Линч начинает подозревать худшее и бежит к квартире Сю.
Когда Кейн и Линч добираются до дома Сю, то видят бандитов, пришедших убить её. Добравшись до квартиры, они видят что она пуста. Убегая от спецназовцев они попадают в другую квартиру, с балкона которой видят Сю. Оба начинают отстреливать бандитов и спецназовцев, пытающихся добраться до девушки. Немного пробежавшись по крышам, Кейн и Линч почти добираются до Сю... Но Син успевает раньше. Угрожая убить Сю, он приказывает героям бросить оружие. Кейн хочет убить Сина, но Линч, желая спасти Сю, вырубает Кейна и сдаётся. Этим он подписывает всем смертный приговор.
Син пытает всех троих ножами, заодно записывая всё на камеру. Линч вырубается, и Син, считая что старик погибнет от потери крови, вытаскивает его на улицу, в закоулок, и сбрасывает в мусорный контейнер. Линч приходит в себя, возвращается назад и нападает на Сина, когда тот уже собирается продолжить пытать Кейна. Свернув Сину шею, он освобождает Кейна и находит изрезанный и окровавленный труп Сю. Кейн утаскивает Линча подальше и оба убегают. Им приходится добыть оружие и выйти на улицы Шанхая, так как добраться до нужного места по другому они не могут. У Линча постепенно начинается истерика от происходящего. Когда они забегают в какой то магазинчик, чтобы немного передохнуть от напора полиции, Линч закатывает истерику, и, одновременно смеясь и плача, начинает оскорблять Кейна за то, что тот разрушил всё что у него было, уничтожил его жизнь. Кейн его успокаивает и оба продолжают убегать.
Добравшись до безопасного места оба героя находят какую-никакую одежду и едут на встречу с Глейзером, в порт. Однако всё оказывается подставой: Глейзер обо всём узнал. Из-за Кейна и Линча сделка сорвалась, и Глейзер в бешенстве. Он приказывает своим людям убить Кейна и Линча, но герои сами разбираются с бандитами и начинают преследовать Глейзера. Когда они до него добираются, то он пытается оправдывать и обещает помочь бежать из Китая, в обмен на свою жизнь. Глейзера убивает снайпер, после чего помещение заполняют военные. Это люди Шанси. Кейн и Линч начинают убегать.
Обоим удаётся добраться до ангаров. Там оба пытаются решить, как же им сбежать из страны. Линч предлагает самолёт, о котором говорил Глейзер. Но сейчас приоритетная задача - сбежать от людей Шанси. Оба героя добираются до железной дороги и запрыгивают на поезд. Поезд тормозит, появляются солдаты.
Кейна и Линча доставляют к Шанси на вертолёте. По пути герои нападают на солдат и выбрасывают их с вертолёта, а пилоту приказывают продолжать лететь дальше. Добравшись до небоскрёба Шанси Кейн и Линч начинают расстреливать здание из пулемётов. Но и по ним стреляют. В итоге вертолёт падает на крышу, но герои остаются в живых.
Раз уж оказались у Шанси - почему бы его не навестить? Герои проходят по расстрелянным ими же офисам, время от времени расстреливая оставшихся в живых солдат. Когда они добираются до Шанси, то тот предлагает им сделку. Кейн соглашается, но у Линча на счёт Шанси другие планы. Линч убивает Шанси.
Кейн и Линч находят одежду поприличнее и добираются до аэропорта. Осталось найти самолёт и сесть на него. Самолёт Глейзера оказался в ремонте, но, на счастье героям, к отлёту готовится частный самолёт, на который они успевают сесть. Финал - они покидают Шанхай, улетают из Китая. Дальнейшая судьба героев неизвестна.